2018年6月12日，管華詩院士向習(xí)近平總書記介紹海洋藥物研發(fā)情況
2018年6月12日，習(xí)近平總書記視察青島，管華詩在向總書記匯報海洋藥物研發(fā)情況時說：“打造中國的‘藍(lán)色藥庫’，這是我的夢想。”總書記表示：“這是我們共同的夢想！”當(dāng)管華詩介紹到治療阿爾茨海默癥海洋新藥GV-971（以下簡稱“971”）的研發(fā)進(jìn)度時，總書記還關(guān)切地問到效果怎么樣。
2018年7月17日，“971”成功“揭盲”！
2019年11月2日，“971”獲批上市！
自此，中國的“藍(lán)色藥庫”中，又多了一顆最為璀璨的明珠！
一、“意外”結(jié)緣褐藻膠
如果說亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，瑪麗·居里發(fā)現(xiàn)鐳都有一定的偶然性，那么管華詩走上研發(fā)海洋新藥“971”也有點(diǎn)“意外”。這個“意外”，就是他與昆布提取物——褐藻膠的結(jié)緣。用他自己的話說，這是一個“自然而然的科學(xué)發(fā)現(xiàn)過程”。
1969年，為了應(yīng)對中國的“碘危機(jī)”，剛從山東海洋學(xué)院（中國海洋大學(xué)前身）畢業(yè)留校的管華詩，參加了國家海帶提碘新工藝工程化開發(fā)工作。然而隨著制碘技術(shù)的形成，一個新問題又出現(xiàn)了：每提取1噸碘會產(chǎn)生10噸甘露醇和60噸褐藻膠，這些副產(chǎn)品因?yàn)閿?shù)量巨大而無法消化，制約了海藻提碘產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。管華詩及時捕捉到這一信息，于1972年向國家石油化工部成功申請了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題，此課題中有兩項(xiàng)成果獲得1978年科技大會獎并成功產(chǎn)業(yè)化。1982年，管華詩帶領(lǐng)課題組以褐藻膠為基礎(chǔ)原料，又成功研制了降糖素和胃腸雙重造影硫酸鋇制劑。
在做硫酸鋇制劑工藝實(shí)驗(yàn)的過程中，為了降低制劑的粘稠度，他嘗試添加了一點(diǎn)分散劑——這是褐藻膠衍生的一種生物表面活性劑，隨后粘結(jié)現(xiàn)象瞬間消失。這個偶然的發(fā)現(xiàn)極大地觸動了管華詩：能解決硫酸鋇的粘結(jié)現(xiàn)象，是否也可以解決心腦血管疾病中的血液粘稠問題？能不能把這種高效能的、來自海洋的生物活性物質(zhì)研制成防治心腦血管病的新藥？意外的發(fā)現(xiàn)和設(shè)想使管華詩興奮不已，他從此就以海洋藥物為研究方向進(jìn)入了學(xué)術(shù)界，開始了海洋藥物的研究。
1985年8月，管華詩團(tuán)隊(duì)研制的PSS（藻酸雙酯鈉）通過了山東省科委和衛(wèi)生廳組織的專家鑒定，并作為省重點(diǎn)科技推廣項(xiàng)目迅速投產(chǎn)。這是我國第一個現(xiàn)代海洋藥物，也是世界第五個海洋藥物。1994年，管華詩團(tuán)隊(duì)又成功研制了PSS的二代產(chǎn)品甘糖酯。
甘糖酯的基礎(chǔ)原料是昆布提取物——褐藻膠，是一種直鏈嵌段化合物。為了對褐藻膠進(jìn)行系統(tǒng)深入研究，管華詩團(tuán)隊(duì)于上世紀(jì)八十年代已將其嵌段分離提取，分別得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古羅糖醛酸（G段）兩大片段寡糖。為研究方便，管華詩團(tuán)隊(duì)將M段取代號為“1”，G段取代號為“2”，并于1987年得到了“1”段和“2”段的純品，分別命名為“871”和“872”。后經(jīng)深度開發(fā)，“871”于1995年開發(fā)為上市的降脂藥物甘糖酯，“872”開發(fā)成為抗尿路結(jié)石抑制劑。
上世紀(jì)80年代中后期，國際上對阿爾茨海默病的病理學(xué)研究，陸續(xù)取得里程碑式的成果，得到了學(xué)界的高度重視，如1984年β-淀粉樣蛋白和1986年Tau蛋白這兩個病理機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，將該研究引向高潮，同時也將管華詩院士團(tuán)隊(duì)的研究方向和興趣引入這個領(lǐng)域?；趫F(tuán)隊(duì)多年來在海洋糖類藥物研究方面的基礎(chǔ)以及對褐藻寡糖的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及活性研究的啟示，并依據(jù)大量文獻(xiàn)報道、科技信息和一系列化學(xué)、生物學(xué)篩選試驗(yàn)結(jié)果，1997年管華詩院士團(tuán)隊(duì)從褐藻寡糖當(dāng)中篩選發(fā)現(xiàn)了抗阿爾茨海默癥的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。自此正式立項(xiàng)對971開展系統(tǒng)的成藥性研究?！?71”名稱來源，還原和反映了“971”發(fā)現(xiàn)過程。
管華詩在新藥甘糖酯成果鑒定會上
二、“糖”研究成果的啟迪
眾所周知，糖與蛋白質(zhì)、核酸一起并稱為生命三大物質(zhì)。早期人們對糖的認(rèn)識只限于它可以做為能源提供物質(zhì)，以及細(xì)胞與組織的結(jié)構(gòu)支撐物質(zhì)。20世紀(jì)中葉，隨著糖及其復(fù)合物的分離純化和結(jié)構(gòu)分析技術(shù)的進(jìn)步，糖的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性及其生物活性多樣性引起人們極大的注意。后經(jīng)多學(xué)科幾十年的科學(xué)探索，對糖的作用和重要性有了嶄新的認(rèn)識，對糖的新認(rèn)識核心是：糖類化合物是一種活性廣泛的物質(zhì)，不同結(jié)構(gòu)的糖類分子具有不同的生物學(xué)功能，是生命體內(nèi)重要的信息物質(zhì)，它幾乎參與了生命的全過程。
大量的糖化學(xué)、糖生物學(xué)、糖工程學(xué)等等相關(guān)報道，大量的相關(guān)研究成果，啟發(fā)著管華詩研究團(tuán)隊(duì)的“971”研發(fā)工作。早在20世紀(jì)60年代，國際上就曾掀起“向海要藥”的熱潮。但是，由于海洋生物采樣困難，分離和生物試驗(yàn)工序繁雜，導(dǎo)致許多研究工作停滯不前，有人甚至提出了“海洋藥物是神話還是現(xiàn)實(shí)”的疑問。發(fā)現(xiàn)褐藻膠等海洋多糖物質(zhì)的特性，立項(xiàng)研發(fā)“971”，這只是一個開始，更為艱苦卓絕的工作等著管華詩和他的團(tuán)隊(duì)去挑戰(zhàn)。
經(jīng)過反復(fù)的理性藥物設(shè)計、借助特定修飾手段，對“971”的先導(dǎo)化合物進(jìn)行了優(yōu)化。緊接著，對其開展了藥效學(xué)、藥理學(xué)和安全性等成藥性研究。管華詩回憶時，用“精益求精”來形容這一過程。一旦有一項(xiàng)指標(biāo)顯示不符合要求，“971”的研發(fā)就前功盡棄。管華詩說，漫長的研究過程其實(shí)是對“初心”的檢驗(yàn)，一切藥物研發(fā)都是為了促進(jìn)人類健康，一旦藥物廣泛使用于人體，那時再發(fā)現(xiàn)問題，將造成難以挽回的后果和損失。最終，“971”通過了成藥性評價，確定了其成藥價值，為進(jìn)入臨床打下了厚實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。
在研究過程中，值得提出的是，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所的左萍萍研究員，在管華詩團(tuán)隊(duì)的委托下，首次用“971”施治東莨菪堿所致的大鼠癡呆，結(jié)果顯示陽性，且無毒副作用。2001年，在國內(nèi)申請了第一個化合物發(fā)明專利“褐藻膠寡糖作為制備預(yù)防因東莨菪堿所致癡呆藥物的應(yīng)用”；在以后幾年中，又申請了近10項(xiàng)國內(nèi)專利并陸續(xù)授權(quán)，并申請了國際PCT專利。至此，“971”已獲包括中國在內(nèi)的20余個國家或地區(qū)的專利授權(quán)。2006年，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，“971”順利獲得藥物臨床試驗(yàn)批件。
階段性成功引發(fā)了管華詩團(tuán)隊(duì)對糖類藥物更加深入的思考?！叭祟惖慕】翟从谌说恼w性，人體本身就是一個極其復(fù)雜的有機(jī)系統(tǒng)，越是多病因、疑難、復(fù)雜的病，越需要復(fù)雜的‘武器’來對付它”，管華詩說，“在這一點(diǎn)上，海洋糖類化合物成藥理論和中國的中藥原理有異曲同工之處?！?010年 ，管華詩院士領(lǐng)銜完成的項(xiàng)目“海洋特征寡糖的制備技術(shù)（糖庫構(gòu)建）與應(yīng)用開發(fā)”，獲得2009年度國家技術(shù)發(fā)明一等獎。
管華詩院士與科研團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室
三、尋求最佳“合伙人”
化合物發(fā)明專利的成功申請，并不意味著最終成功。以上市新藥為目標(biāo)，“971”還有很長的路要走，長期的繁復(fù)的臨床實(shí)驗(yàn)還在等著“971”去“通關(guān)”。走出實(shí)驗(yàn)室，直接面對阿爾茨海默癥患者的“971”能否達(dá)到預(yù)期的效果呢？
此時，由于科研資金所限，這一研究項(xiàng)目開始在全球范圍內(nèi)尋求“合伙人”。2009年，美國Sinova公司以8,100萬美元（合同額）獲得了“971”全球?qū)嵤┰S可選擇權(quán)。之后，上海綠谷制藥有限公司又以高價買回“971”的國內(nèi)獨(dú)占許可實(shí)施，并與中國科學(xué)院上海藥物所簽訂《技術(shù)開發(fā)合同》，共同推進(jìn)“971”的臨床研究。進(jìn)入二期臨床后，由于所需資金數(shù)額巨大，上海綠谷制藥有限公司對“971”進(jìn)行了“風(fēng)險投資”，促成了二期、三期臨床的順利進(jìn)行。2011年啟動實(shí)施二期臨床，2014年啟動實(shí)施三期臨床研究。期間，2013年，中國海洋大學(xué)與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》，明確了各方在971化合物的臨床試驗(yàn)和新藥注冊過程中的權(quán)利義務(wù)。
“泰山不讓土壤，故能成其大；河海不擇細(xì)流，故能就其深。”想要成功研發(fā)治療阿爾茨海默癥的新藥，絕非易事，只有與多家單位協(xié)同攻關(guān)，方能“成其大”。為了“971”的成功，大家凝心聚力研究問題，攻關(guān)關(guān)鍵技術(shù)。
管華詩說，新藥創(chuàng)制是一個復(fù)雜而漫長的系統(tǒng)工程?！?71”作為中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物所、上海綠谷制藥聯(lián)合研制的海洋新藥，是三家單位通力合作、協(xié)同創(chuàng)新的結(jié)果，是“高校-科研院所-企業(yè)”協(xié)同攻關(guān)、合作共贏的典范。其中，中國海洋大學(xué)是“971”的原始創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)并將其推向臨床研究的原研單位；中科院上海藥物所和上海綠谷制藥在臨床研究開發(fā)方面均發(fā)揮了各自優(yōu)勢、作出了突出貢獻(xiàn)。這對于構(gòu)建完善我國原創(chuàng)性新藥創(chuàng)制工作從發(fā)現(xiàn)、研發(fā)到未來上市的協(xié)同創(chuàng)新機(jī)制，具有較強(qiáng)的示范意義。
在新藥創(chuàng)制的過程中，管華詩不僅發(fā)現(xiàn)了海洋多糖的神奇特性，還培養(yǎng)出許多優(yōu)秀的藥學(xué)科技工作者?！斑x擇糖進(jìn)行研究，是你們不同于他人發(fā)展的重要路徑，因?yàn)樘鞘巧镝t(yī)藥領(lǐng)域一個沉睡的獅子，需要大家去喚醒。”管華詩這樣告訴學(xué)生。在中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室中，現(xiàn)在還有許多科研工作者奮斗在一線，繼續(xù)從褐藻膠等海洋多糖中探索更多新藥。
1998年，管華詩院士與應(yīng)屆博士畢業(yè)生林洪（右）、耿美玉合影
四、打造中國的“藍(lán)色藥庫”
自2005年9月，管華詩團(tuán)隊(duì)就構(gòu)建了海洋糖庫。它主要以褐藻膠、卡拉膠、瓊膠、殼聚糖為基礎(chǔ)原料，目前已制備出純度高、結(jié)構(gòu)清楚的海洋寡糖化合物和糖綴合物600余個。這些寡糖化合物中，有70%是世界范圍內(nèi)的首次發(fā)現(xiàn)，中國科學(xué)家為世界海洋糖類物質(zhì)的探索，做出了中國的貢獻(xiàn)。
強(qiáng)大的海洋糖工程藥物研發(fā)技術(shù)體系是科學(xué)家們構(gòu)建海洋糖庫的法寶。這一體系解決了海洋多糖降解、寡糖分離、結(jié)構(gòu)分析等研究中的一些關(guān)鍵技術(shù)問題。糖庫的構(gòu)建為現(xiàn)代海洋糖類藥物的篩選、發(fā)現(xiàn)、研制及相關(guān)基礎(chǔ)研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ)和信息資料，尤其為抗腫瘤、病毒感染、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等生物學(xué)方面的研究提供支持，為海洋糖工程創(chuàng)新藥物的開發(fā)奠定了藥學(xué)基礎(chǔ)。
2016年，管華詩倡導(dǎo)發(fā)起中國“藍(lán)色藥庫”開發(fā)計劃，即在全球近80年海洋藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)與成果基礎(chǔ)上，以海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)崛起為目標(biāo)，以創(chuàng)制海洋新藥為導(dǎo)向，匯聚國際一流的海洋藥物研發(fā)隊(duì)伍，旨在對海洋藥用生物資源進(jìn)行系統(tǒng)、全面、有序開發(fā)。
“我們需要關(guān)鍵技術(shù)，但更需要的是將這些技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的條件”，深入?yún)⑴c了海洋糖類物質(zhì)科研成果產(chǎn)業(yè)化的管華詩說。他感到我國的海洋藥物出現(xiàn)頻率仍然太慢，生物研究與化學(xué)研究發(fā)展不匹配，影響著臨床的進(jìn)度，一定程度上延緩了藥物盡快服務(wù)于人類的速度。
2019年5月，由管華詩率領(lǐng)的青島海洋生物醫(yī)藥研究院與制藥企業(yè)合作，成立了專注于“藍(lán)色藥庫”開發(fā)利用的新型產(chǎn)學(xué)研合作平臺。他激動地對媒體記者地說：“我今年正好 80 歲，早該退休了。但是在中國‘藍(lán)色藥庫’的建設(shè)上，我是‘退而不休’的。如果總書記再來的話，我們就說在青島已經(jīng)開始了‘藍(lán)色藥庫’聚集開發(fā)模式，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)學(xué)研一個嶄新的合作模式。它不是一個項(xiàng)目，也不是一年兩年，而是長期的一個合作的模式，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)‘藍(lán)色藥庫’的有序開發(fā)！”
建設(shè)“藍(lán)色藥庫”是我國海洋強(qiáng)國戰(zhàn)略的一部分，作為在一直奮斗在這個戰(zhàn)線上的科研工作者，管華詩深感責(zé)任重大。半個世紀(jì)以來，他在浩瀚海洋中孜孜以求，不斷地豐富著中國的“藍(lán)色藥庫”?！拔夷軌蝮w會到總書記那深沉的海洋情懷，我們一定不會辜負(fù)總書記的期望，一定會為實(shí)現(xiàn)我們共同的海洋夢想而奮斗。”管華詩說。
管華詩院士在糖工程藥物實(shí)驗(yàn)室
編輯：李華昌
責(zé)任編輯：李華昌
