本站訊 近日，中國海洋大學功能分子合成與應用研究中心、海洋藥物教育部重點實驗室徐濤教授課題組，發(fā)展了銠催化的[4+4]環(huán)加成新策略構建中環(huán)環(huán)系，篩選發(fā)現(xiàn)了具有良好肝X受體β（LXRβ）選擇性的藥物先導分子，為合成化學驅動的海洋藥物開發(fā)提供了新的研究思路。研究成果以“Type I [4σ + 4π] vs [4σ + 4π - 1] Cycloadditions Accessing Medium-Sized Carbocycles and Discovery of a Liver X Receptor β-Selective Ligand”（I型[4σ + 4π]和[4σ + 4π - 1]環(huán)加成制備中環(huán)環(huán)系與肝X受體β選擇性配體的發(fā)現(xiàn)）為題，在國際著名學術期刊Angewandte Chemie International Edition（《德國應用化學》）上發(fā)表。
含有中環(huán)體系的化合物（特別是7、8元環(huán)）廣泛分布于活性天然產(chǎn)物中，其在藥物開發(fā)領域顯示出獨特的生物活性。如抗癌藥物紫杉醇（Taxol）和抗菌藥物來法莫林（Lefamulin）等。由于較大的跨環(huán)張力以及構象的不穩(wěn)定性，中環(huán)體系的高效構建（圖1），一直是合成化學長期以來的難題與挑戰(zhàn)。
圖1.Type I和Type II型[4σ + 4π]環(huán)加成反應
科研團隊在前期研究的基礎上，提出了苯并環(huán)丁烯酮作為4σ組分，共軛二烯烴作為4π組分的成環(huán)思路，突破原有的共軛二烯烴自身二聚的[4+4]范式。研究發(fā)現(xiàn)N-甲?；蔷?/span>N-formylsaccharin）對于控制一氧化碳的脫除和保留發(fā)揮重要作用。通過rhodacyclopentenone活性中間體，實現(xiàn)了可調控的Type I型 [4σ + 4π]和 [4σ + 4π - 1]發(fā)散式環(huán)加成反應開發(fā)。以中等到優(yōu)異的產(chǎn)率完成了一系列5-6-7和5-6-8稠環(huán)并環(huán)產(chǎn)物的合成。團隊與山東大學陸剛教授合作，對反應機理進行了密度泛函理論（DFT）計算，經(jīng)動力學監(jiān)測和13C同位素標記實驗提出了合理的反應機理。此外，5-6-7并環(huán)產(chǎn)物2v表現(xiàn)出與核受體LXRβ的高度選擇性結合能力（其選擇性LXRβ/α = 4 : 1），達到目前已報道的最優(yōu)選擇性（KD = 0.64 μM，圖2）。長期以來，LXR被作為膽固醇代謝調節(jié)的關鍵感受器和潛在治療靶點，未有任何藥物上市。本研究團隊發(fā)現(xiàn)的新型小分子配體，為開發(fā)靶向核受體LXR的原創(chuàng)藥物提供了重要化學空間和物質基礎。
圖2.SPR實驗與分子對接模擬
本文的第一完成單位是中國海洋大學，共同通訊作者徐濤教授是學校“筑峰”三層次教授。文章共同第一作者是醫(yī)藥學院博士生姜鋮和申淑娜以及山東大學胡凌飛博士。山東大學陸剛教授作為共同通訊作者進行了DFT計算的研究。該工作得到了國家自然科學優(yōu)秀青年基金、山東省杰出青年基金和學校杰青培育計劃等經(jīng)費的大力支持。
徐濤教授（左一）和學生合影
編輯：趙奚赟
責任編輯：劉蒞
