本站訊 近日，中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院、海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、青島海洋科技中心海洋藥物與生物制品功能實(shí)驗(yàn)室、青島海洋生物醫(yī)藥研究院李德海教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊J Am Chem Soc和Angew Chem Int Ed雜志分別發(fā)表題為“Sorbremnoids A and B: NLRP3 Inflammasome Inhibitors Discovered from Spatially Restricted Crosstalk of Biosynthetic Pathways（Sorbremnoids A和B:空間限制性生物合成途徑串?dāng)_發(fā)現(xiàn)新型NLRP3炎癥小體抑制劑）”和“Discovery, Total Synthesis, and Anti-inflammatory Evaluation of Naturally Occurring Naphthopyrone-Macrolide Hybrids as Potent NLRP3 Inflammasome Inhibitors（天然來(lái)源的萘并吡喃酮-大環(huán)內(nèi)酯雜合體類(lèi)NLRP3炎癥小體抑制劑的發(fā)現(xiàn)、全合成和抗炎活性研究）”的系列研究成果。
炎癥小體是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在機(jī)體炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。NLRP3 炎癥小體是目前研究最多最具代表性的一類(lèi)，它與自身免疫性疾病、炎癥性疾病、感染性疾病和神經(jīng)退行性疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，也是疾病藥物開(kāi)發(fā)的新靶標(biāo)。
研究人員通過(guò)激活來(lái)源于濱海鹽生植物Suaeda salsa的內(nèi)生青霉菌Penicillium citrinum HDN11-186中沉默的生物合成基因簇，發(fā)現(xiàn)了三個(gè)具有新穎骨架結(jié)構(gòu)的雜合天然產(chǎn)物（hybrid natural products，hbNPs）：Sorbremnoid A（1）、Sorbremnoid B（2）和Sorbtalone（3）（圖1）。在化合物1-3的生物合成過(guò)程中，三條完全獨(dú)立的基因簇pci9，pci56和pcisor分別合成高度活潑的單體分子9a/b、scytalone-DH和sorbicillinol，通過(guò)區(qū)域和立體選擇性的分子間Diels-Alder環(huán)化生成雜合二聚體?；诨蚯贸?、量子化學(xué)計(jì)算和熒光標(biāo)記蛋白定位等實(shí)驗(yàn)，研究人員提出了細(xì)胞水平上一系列二聚體在空間范圍內(nèi)的生物合成過(guò)程。隨后研究發(fā)現(xiàn)Sorbremnoid A通過(guò)直接靶向于NLRP3蛋白，發(fā)揮抑制NLRP3炎癥小體組裝和激活的強(qiáng)效作用，并在糖尿病小鼠難愈性傷口愈合模型中表現(xiàn)出良好的促進(jìn)傷口愈合的效果。
圖1：多條基因簇串?dāng)_生成雜合新骨架天然產(chǎn)物
研究人員從采集自南極菲爾德斯半島潮間帶的沉積物樣品中分離出一株假裸囊菌屬（Pseudogymnoascus sp.）真菌，從該菌的代謝產(chǎn)物中分離鑒定了一系列具有獨(dú)特多環(huán)骨架的萘并吡喃酮-大環(huán)內(nèi)酯雜合體gymnoasins A-C （圖2）。研究人員利用單體macrosphelide A和pannorin通過(guò)一鍋法邁克爾加成/半縮酮化級(jí)聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了gymnoasin A的化學(xué)全合成，在準(zhǔn)確鑒定其化學(xué)結(jié)構(gòu)的同時(shí)也解決了天然藥物研究通常面臨的藥源限制問(wèn)題。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，gymnoasin A在細(xì)胞水平和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均能夠通過(guò)特異性抑制NLRP3炎癥小體而發(fā)揮抗炎作用（圖2）。
圖2. Gymnoasins A?C的分離、全合成和生物活性研究
中國(guó)海洋大學(xué)為上述研究工作的第一和通訊單位，李德海教授為通訊作者；醫(yī)藥學(xué)院博士研究生張開(kāi)金、畢業(yè)碩士生劉峻妤、江余祺副教授（Penicillium citrinum HDN11-186研究）和畢業(yè)博士生孫春曉、江余祺副教授、碩士畢業(yè)生李昌龍（Pseudogymnoascus sp.研究）分別為兩篇文章的并列第一作者；兩篇文章的共同作者還包括孫思敏、王融融、孫靜賢、馬傳騰、陳穎涵、王文雪、侯學(xué)文、林家歧、周魯寧、李麗萍、Mudassir Shah以及朱天驕教授、張國(guó)建教授、車(chē)茜副教授、Robert Keyzers副教授、王德副教授和劉明教授。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、青島海洋科技中心科技創(chuàng)新項(xiàng)目、山東省泰山學(xué)者青年專(zhuān)家項(xiàng)目、山東省自然科學(xué)基金重大基礎(chǔ)研究項(xiàng)目和國(guó)家留學(xué)基金委等項(xiàng)目的資助。
團(tuán)隊(duì)合影（第二排右一為李德海教授）
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編輯：袁藝
責(zé)任編輯：李華昌
